冲击波治疗骨不连发展及现状

2025-03-15 10:49:07

1 骨不连与冲击波

人体骨骼愈合能力很强，纵使骨折部位和类型多种多样，大多数骨折都可在3 ～ 4个月内愈合；但仍有5% ～ 10%的骨折愈合过程受阻，导致骨不连[1]。原则上骨愈合的正常过程终止即可称之为骨不连，但在临床上确切定义、诊断骨不连依然存在困难。目前临床上最常使用的骨不连诊断标准为骨折发生后6个月仍未愈合。但美国食品药品监督管理局（Food and Drug Admin is tration，FDA）则规定，骨折9个月仍未愈合，且已连续3个月无任何愈合迹象，可诊断为骨不连。通过时间诊断骨不连虽然明确且简单，但并不利于对骨不连进行早期干预与治疗。如何预防骨不连的发生，或对可能发展为骨不连的骨折异常愈合进行早期干预，仍然是目前临床工作中的难点与重点[2]。骨不连的传统治疗方法包括硬化骨切除、骨不连组织切除、骨移植、骨固定等[3]，但上述方法均需要进行外科手术，在承担手术风险的同时，也给患者带来极大的躯体痛苦，同时增加了患者及家属的心理压力，亦增加社会和家庭的经济负担[4]。体外冲击波疗法（extraco rporeal shock wave therapy，ESWT）创伤小、风险低、疗效确切，便于临床操作，是治疗、预防骨不连的有效方法。

冲击波本质上是一种特殊的声波，具有峰值压力高、周期短、波频广等特点[5]。传统冲击波分为液电式、压电式、电磁式，统称为聚焦式冲击波（focus extracorporeal shock wave，fESW），fESW波峰压力大，可达100 MPa，而单个波周期不足1 μs ；近年来另一种冲击波设备也被生产并投入使用，称之为发散式冲击波（radial extrac orporeal shock wave，rESW），与fESW相比，rESW波峰压力较小（＜ 1 MPa），单个波周期较长（＞ 1000 μs）。fESW和rESW均具有以下特性：物理特性（机械压力、空化效应）、化学特性（自由基扩散效应）及生物学特性（增加生物膜通透性）[6]。冲击波的治疗效果来自于上述三种特性，特别是其中的机械压力效应，在作用于骨不连断端时可以在局部产生微骨折，刺激机体启动相关损伤修复程序，进而促进自身骨骼再生。

早在1980年，ESWT就被用于泌尿外科治疗肾结石[7]。时至今日，ESWT已经发展成为一种独特的疗法，被广泛应用于治疗骨不连、股骨头坏死、膝骨关节炎、足底筋膜炎、肱骨外上髁炎等骨肌系统疾病[7-11]。自1988年ESWT首次被用于治疗骨不连后假关节形成以来[12]，ESWT就作为治疗骨不连的一种重要方法广受关注。与传统手术方法相比，ESWT具有创伤小、风险低、不良反应轻、花费少、便于操作等优点。经过近30年的发展，ESWT已在治疗骨不连方面取得了巨大进展[13]，但是ESWT对骨不连的治疗机制还未被完全阐明，其疗效在不同研究中也不尽相同[11,14-19]。

2 体外冲击波疗法治疗骨不连临床发展与进展

21世纪初，Schaden等[11]报道了115例不同类型和位置骨不连患者接受ESWT治疗后的结果，其中治疗股骨骨不连的愈合率为92%（11/12）；但Rompe等[18]报道ESWT治疗股骨骨不连的愈合率仅为67%（6/9），而手术治疗（股骨截骨术）骨不连的成功率为80%（12/15）。在一项前瞻性研究中，Wang等[16]报道ESWT治疗长骨骨不连（41例股骨）3个月、6个月、12个月的愈合率分别为40%、60.9%、80% ；另外该研究还指出骨不连的愈合率与骨不连类型有关，肥厚性骨不连患者的愈合率为67.6%，萎缩性骨不连患者的愈合率仅为27.3%。

Birnbaum等[13]对10篇文献共635例骨不连患者的荟萃分析显示，经ESWT干预后，与肥厚性骨不连相比，萎缩性骨不连似乎具有较低的可预测愈合结果。同时，其中大多数研究显示骨不连在3个月内得到巩固，因此在ESWT治疗失败的情况下，这段时间会延误再次手术时间。另外他们表示，尽管ESWT的愈合率高达75% ～ 91%，但由于没有前瞻性随机对照研究证实，这种治疗仍被认为是"实验性的"。在另一篇系统评价中，Lambiris等[20]回顾了多个ESWT治疗案例，并对ESWT治疗的规范性提出了要求，他们表示，多中心研究对于确定ESWT在骨不连治疗中的适应证和规范是必不可少的；另外，在将ESWT纳入循证医学之前，治疗骨不连剂量（能量和冲击频率）的标准化也是必不可少的。

Taki等[21]报道了5例经ESWT治疗的难治性应力性骨折愈合病例，其中治疗后1 ～ 1.5个月内放射学表现有所改善，治疗后1 ～ 3.5个月放射学层面显示骨不连愈合。Cacchio等[22]进行的意向前瞻性随机对照研究比较了传统手术与ESWT治疗长骨肥厚性骨不连的效果，结果显示ESWT与传统手术的疗效相当，ESWT在短期内即产生临床效果。该结果与Lambiris等结论一致，提示ESWT可能是治疗骨不连的有效方法，但仍须确立最佳剂量和方案。

Longo等[23]回顾了3篇ESWT治疗骨不连的研究文献，共325例患者（男230例，女95例），治疗时平均年龄为41.7岁，随访时间为12个月。结果显示249例（77%）患者经ESWT治疗有效，59例（18%）治疗失败，17例（5%）结果未知。在纳入的研究中，未记录与ESWT相关的主要不良反应。

Furia等[24]比较了ESWT与髓内钉固定治疗近端第五跖骨骨不连的疗效，结果表明两种治疗方法疗效确切且愈合率基本一致（ESWT组为87%，髓内钉固定组为90%），但ESWT组患者并发症较少，髓内钉固定组患者并发症较多，如二次骨折、蜂窝织炎、症状性硬化等。

Zelle等[25]对10项研究进行了系统评价，包括924例骨延迟愈合、骨不连患者，总愈合率为76%（73% ～ 79%），提示ESWT可能会刺激、加速延迟愈合或骨不连的愈合过程。

Alvarez等[26]在一项多中心前瞻性单臂研究中对32例患者的34处近端跖骨骨不连进行ESWT干预，结果显示，虽然15.6%的患者治疗后出现足部肿胀，但在6个月和12个月的随访中，治疗成功率达90%，表明ESWT治疗近端跖骨骨不连安全有效。同期Wang等[27]研究长期随访显示，与手术组相比，接受ESWT治疗的患者临床疗效更佳（76%∶21%）。

Griffin等[28]开展的荟萃分析纳入了一项ESWT的准随机研究（59例骨折患者），发现ESWT组和非安慰剂对照组在骨不连治疗后12个月疗效无显著差异（RR ＝ 0.56，95%CI：0.15 ～ 2.01）。治疗后3个月，ESWT组患者视觉模拟评分法评分低于对照组，差异有显著性。感染是唯一出现的并发症，两组之间无显著差异。

Alkhawashki等[29]研究结果显示，75.5%的骨不连患者接受ESWT治疗后达到骨性愈合，平均时间为10.2个月（3 ～ 19个月），愈合失败主要归因于存在机械性不稳定、骨折间隙＞ 5 mm、特殊的骨折部位（舟骨）及存在轻微感染（生化检验未显示感染，但在后续组织培养中得到了阳性结果）。Kuo等[30]报道了与Wang等研究一致的结果，ESWT的治疗效果取决于骨相关病理类型，萎缩性与肥厚性骨不连的预后并不一致。Buza等[31]指出目前大多数研究仅提供了4级证据，未来的研究应更精细地设计证据级别更高的试验，以确认ESWT的益处。Quadlbauer等[32]指出采用ESWT联合自体髂骨移植治疗手舟骨骨不连与单纯移植相比疗效较好（有效率分别为81%、75%），且患者痛苦小、依从性高。

3 体外冲击波疗法治疗骨不连基础研究发展与进展

数十年的研究中，ESWT治疗骨不连的临床疗效逐渐被证实，其治疗机制也随着研究进展逐步清晰。

早在1992年，Haupt等[33]在实验室中就发现冲击波成功加速了骨折愈合，并显著促进骨干中段骨折后大鼠全骨强度的恢复[11]。Johannes等[34]通过比格犬肥大性骨不连模型，证实ESWT可以显著促进骨性愈合。Delius等[35]研究揭示了冲击波空化效应对骨骼的间接影响。随后，实验证实冲击波通过造成骨骼微小骨折、减少成纤维细胞数量、诱导血管生成和成骨细胞形成来实现骨诱导，发挥加速骨愈合的作用[36,37]。

Wang等[38]在犬类模型中证实，双侧胫骨干骨截骨术后使用ESWT进行干预，治疗后12周肢体形成的愈伤组织明显多于对照组，且治疗后的肢体较对照组有更多的皮质骨。

从分子机制研究来看，2000年初ESWT已被证明可以激活几种基因，如TGF-b1、BMP-2、BMP-3、BMP-4及BMP-7，这些基因在节段性股骨缺损大鼠模型中与骨形成有关[39,40]。Takahashi等[41]通过实验发现，在冲击波诱导的骨生成过程中，选择性骨相关基因以及骨钙蛋白和骨桥蛋白的表达模式与骨折愈合过程中骨膜硬性愈伤组织形成的表达模式类似。Martini等[42]发现，ESWT显著上调人类成骨细胞样细胞中一氧化氮合酶、骨钙蛋白和转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-1的表达，表明ESWT可以促进成骨细胞分化和随后的骨基质产生。这些研究表明，冲击波可以刺激成骨相关细胞因子的早期表达，促进骨髓基质细胞向骨祖细胞生长和分化，从而加速骨再生。另有研究证实，冲击波还可刺激血管生成相关生长因子的早期表达，包括内皮型一氧化氮合酶、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及增殖细胞核抗原，从而诱导血管形成、细胞增殖及组织再生修复[43]。体外冲击波对成骨细胞及其前体也具有有利影响[44,45]。后续的体外细胞实验与动物模型证实，ESWT可以通过形成自由基和氧化自由基，产生诸如低氧诱导因子-1α、VEGF-A等生长因子，从而促进成骨细胞成骨[46,47]。Hausdorf等[48]对成骨细胞与成纤维细胞进行冲击波干预，结果表明冲击波可以刺激FGF-2的产生，但TGF-β1的产生与冲击波刺激并无明显关联。由于FGF-2是骨骼形成中的重要生长因子，提示ESWT在分子层面能够通过诱导生长因子合成刺激骨愈合。

除了四肢骨骼，颌面部基础研究从侧面证实了ESWT的促成骨作用。Sathishkumar等[49]通过大鼠牙周炎模型，在放射学层面证实ESWT可以诱导牙槽骨再生。Qi等[50]使用兔骨缺损模型证实rESW可以在支架植入物的共同作用下降低关节腔滑液内的氮氧化物浓度，同时促进软骨生成。

4 总结

目前，不论临床试验亦或实验室研究，均有足够证据表明ESWT可以作为一种安全、经济且有效的手段治疗骨不连。在今后的研究中，一方面仍需开展多中心、大样本、前瞻性的随机对照试验，进一步研究ESWT治疗的标准方案，另一方面需要继续探究ESWT治疗骨不连在基因、信号通路等方面的分子机制，从而更好地将ESWT应用于骨不连的治疗中；